導(dǎo)讀

急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）是成人最常見的急性白血病之一，約占成人急性白血病的20％-30％。B-ALL治療后易復(fù)發(fā)，成人B-ALL復(fù)發(fā)率接近50%。且復(fù)發(fā)患者預(yù)后極差，復(fù)發(fā)難治性（R/R）B-ALL的總生存期（OS）僅為2-6個月，3-5年的生存率低于10%。靶向CD19的嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療是目前改善R/R B-ALL長期結(jié)局的有效手段。

2023年11月7日，我國自主原研的第一款適應(yīng)癥為成人R/R B-ALL的CAR-T產(chǎn)品——源瑞達(dá)（納基奧侖賽注射液，CNCT19細(xì)胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel Injection）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)上市。2023年11月19日，南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院一例R/R B-ALL患者病情告急，經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院周紅升教授及其治療團(tuán)隊(duì)綜合評估后，為患者選擇全新的CAR-T治療并獲得了完全深度緩解，近日患者已順利出院?；诖?，醫(yī)脈通誠邀南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院劉啟發(fā)教授、周紅升教授、趙珂醫(yī)生、許匯娟護(hù)士長以及陳飛錦護(hù)士接受采訪，通過本例病例解讀，分享CAR-T細(xì)胞治療B-ALL的寶貴經(jīng)驗(yàn)。

醫(yī)脈通：CAR-T細(xì)胞治療作為一種新興的免疫療法在R/R B-ALL治療中顯示出廣闊的應(yīng)用前景，能否請您談?wù)劶?xì)胞療法商業(yè)化后對我國B-ALL患者治療的意義，以及細(xì)胞治療的可及對臨床診療路徑的改變具體有哪些？

周紅升 教授：

納基奧侖賽作為我國首款針對成人急性淋巴細(xì)胞白血病商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品，其上市對我們成人ALL患者，特別是復(fù)發(fā)或難治的ALL患者，帶來了可及的商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品，納基奧侖賽關(guān)鍵性臨床研究顯示（NCT04684147），納基奧侖賽可讓R/R B-ALL患者實(shí)現(xiàn)快速且深度緩解，3個月內(nèi)總緩解率（ORR）為82.1%，且微小殘留病（MRD）陰性率高達(dá)100%。為患者帶來了長期的緩解、甚至是“治愈”的希望?；颊呖赏ㄟ^一次性治療實(shí)現(xiàn)長期生存回歸正常生活，為白血病治療領(lǐng)域帶來了革命性的影響，有望成為全球同類產(chǎn)品的best-in-class。

在納基奧侖賽上市的關(guān)鍵臨床研究中，我們中心隨訪時間最長的患者已經(jīng)接近2年，且患者后續(xù)沒有接受其他任何治療，這給了我們作為臨床研究者和上市后使用者極大的信心。

基于納基奧侖賽對R/R B-ALL患者的高緩解率，以及為患者帶來長期生存的希望，或?qū)⒏淖儸F(xiàn)有的治療路徑。一方面，納基奧侖賽批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是R/R B-ALL，從此，這部分患者除了傳統(tǒng)的挽救性化療、造血干細(xì)胞移植之外，有了革命性的免疫治療手段，增加了患者的選擇空間、更增加患者的治愈希望；另一方面，CAR-T細(xì)胞治療可用于有高危因素的患者，短期復(fù)發(fā)患者，MRD持續(xù)陽性的B-ALL患者，不適合或不愿接受異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的患者，納基奧侖賽CAR-T細(xì)胞治療將為他們帶來全新、更優(yōu)的治療選擇；同時CAR-T細(xì)胞治療可降低化療的強(qiáng)度和持續(xù)時間，縮短治療時間，提高依從性。納基奧侖賽的上市讓整個成人ALL、特別是B-ALL患者從中獲益，診療路徑也會隨之改變。這樣一款革命性產(chǎn)品將來能夠讓患者診療路徑得到從中獲益的改變。

醫(yī)脈通：南方醫(yī)院在血液病診療的全程管理方面經(jīng)驗(yàn)非常豐富，那么本次醫(yī)院首例商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品治療R/R B-ALL患者，作為急淋亞?？曝?fù)責(zé)人，請您分享一下南方醫(yī)院在CAR-T治療方面有哪些特色？

周紅升 教授：

CAR-T細(xì)胞治療需要全流程、全體系的管理，我們南方醫(yī)院血液科整個團(tuán)隊(duì)具有豐富的CAR-T細(xì)胞治療經(jīng)驗(yàn)及全程管理經(jīng)驗(yàn)，同時我們聯(lián)合相關(guān)科室建立了多學(xué)科協(xié)作（MDT）團(tuán)隊(duì)?；仡欉@則病例，在整個治療過程中，我們的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)始終對患者的治療效果和治療的安全性進(jìn)行密切監(jiān)測，并根據(jù)具體情況，對從單采到回輸及后續(xù)的不良反應(yīng)進(jìn)行及時的規(guī)范化管理，以實(shí)現(xiàn)最大程度呵護(hù)患者的生命健康。

CAR-T細(xì)胞的采集、回輸及后續(xù)的管理，是一個非常復(fù)雜的全流程管理，涉及到的多個環(huán)節(jié)均需個性化定制。我們首例CAR-T細(xì)胞治療患者是一例高危B-ALL患者，在開始治療時就預(yù)判了復(fù)發(fā)的風(fēng)險，所以，免疫治療需要選擇合適的治療人群，這是我們診療團(tuán)隊(duì)第一步的工作。其次對于細(xì)胞的采集、時間節(jié)點(diǎn)的選擇、采集質(zhì)量的控制及采集產(chǎn)品運(yùn)送到工廠的安排，在過去的5年我們進(jìn)行了很多技術(shù)的儲備、護(hù)理團(tuán)隊(duì)的建設(shè)；對于本例患者的單采時間，考慮到患者白細(xì)胞計數(shù)迅速增加的情況，我們向企業(yè)方提出了緊急單采的需求，醫(yī)護(hù)人員、研究團(tuán)隊(duì)、企業(yè)之間積極溝通、第一時間啟動了CAR-T治療流程，制備過程更是信息透明化、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)化，為患者的及時治療、有效治療奠定了基礎(chǔ)；此外，在回輸之后，我們的診療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了系統(tǒng)的全流程管理，包括從護(hù)理團(tuán)隊(duì)對CAR-T細(xì)胞回輸之后不良反應(yīng)的監(jiān)測手段、在不同時間節(jié)點(diǎn)的評分體系、特別是嚴(yán)重不良反應(yīng)的預(yù)案。當(dāng)然，這例患者在整個治療過程中，耐受性良好、不良反應(yīng)比較小，保證了患者最終能夠順利完成回輸、度過回輸后的圍處理期、最終獲得很好的治療效果。“及時雨”納基奧侖賽不失為“最好”的方案，尤其是納基奧侖賽彼時剛于2023年11月7日上市，就是是為患者“量身定做”。

醫(yī)脈通：CAR-T治療為R/R B-ALL患者帶來了全新的治療選擇。納基奧侖賽是我國首個自主研發(fā)獲批用于成人急淋的CAR-T產(chǎn)品，對于醫(yī)院首例商業(yè)化產(chǎn)品，能否請您分享一下該患者的治療經(jīng)過？

趙珂 醫(yī)生：

患者為青年女性，體重偏大（近百公斤）?；颊叱踉\時高白細(xì)胞、血小板低，血常規(guī)具體為：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）48×109/L，血紅蛋白（Hb）71g/L，血小板（PLT）23×109/L；骨髓涂片：骨髓增生活躍，幼稚淋巴細(xì)胞占74%；骨髓流式免疫分型：異常幼稚B淋巴細(xì)胞約占全部有核細(xì)胞的75.17%，呈CD45弱陽性，SSC值較小，該群細(xì)胞表達(dá)CD19，HLA-DR，CD15，CD9，cTdT，CD99，cCD22dim，cCD79a；表達(dá)中等量的CD34，考慮急性B淋巴細(xì)胞白血?。?span>B-ALL)。FISH（ALL和Ph樣）：1.CRLF2基因位點(diǎn)拷貝數(shù)為3的細(xì)胞占96%；2.P2RY8基因位點(diǎn)拷貝數(shù)為3的細(xì)胞占92%；3.余雜交信號未見異常；染色體：47,XX,+X,t(2;4;11)(q21;q21;q23)[7]/46,XX[5]。白血病融合和預(yù)后基因：MLL-AF4陽性；診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血?。?span>MLL-AF4陽性）。2023年9月10日患者接受VICLP方案治療，誘導(dǎo)化療后療效評估為CR；后CAM方案鞏固化療中出現(xiàn)骨髓形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時患者WBC升高至79*109/L。常規(guī)化療難以控制病情，在周紅升教授的帶領(lǐng)下、我們立即決定采用CAR-T細(xì)胞治療。2023年11月19日下午緊急處方，向納基奧侖賽注射液企業(yè)發(fā)出單采需求，并預(yù)約我院淋巴細(xì)胞單采時間，于2023年11月20日順利完成單采，2023年12月18日中午完成回輸。

醫(yī)脈通：國內(nèi)外的眾多治療案例顯示，CAR-T治療給血液病患者的生存帶來了新的可能，從臨床數(shù)據(jù)來看，CAR-T的療效也要顯著優(yōu)于現(xiàn)有的方案，這一例患者在治療后的效果如何呢？

趙珂 醫(yī)生：

我們這例患者的治療效果很好而且CAR-T應(yīng)用之后安全性很好，輸注CAR-T之后沒有輸注相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)，同時也沒有重度的CRS反應(yīng)?；颊哂?span>2023年12月18日回輸CAR-T細(xì)胞，在回輸后的第7天檢測患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的數(shù)量，CAR-T細(xì)胞占CD3+ T細(xì)胞的36.74%；回輸之后30天仍能檢測到CAR-T細(xì)胞占CD3+ T細(xì)胞的16.08%。輸注后28天復(fù)查骨髓檢查表明，CAR-T細(xì)胞治療起效迅速，患者緩解情況良好，骨髓已達(dá)到分子學(xué)緩解狀態(tài)（流式MRD陰性，MLL-AF4定量陰性），目前患者已順利出院。

回顧這則病例，患者青年女性，爭取白血病的緩解乃至治愈，無論是對于她的家庭生活還是實(shí)現(xiàn)社會價值都是至關(guān)重要的。常規(guī)化療效果欠佳，已沒有時間等待免疫治療起效，更無法進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，患者命懸一線；很慶幸納基奧侖賽“恰逢其時”地為患者帶來了最及時、最優(yōu)的治療選擇；后期的檢查結(jié)果也證實(shí)，納基奧侖賽在患者體內(nèi)迅速起效、治療后20余天即實(shí)現(xiàn)了“完全緩解”。結(jié)合患者當(dāng)時病情及治療后數(shù)據(jù)，及時出現(xiàn)的納基奧侖賽要優(yōu)于化療、免疫治療、造血干細(xì)胞移植等治療手段，為患者帶來了“新生”。

醫(yī)脈通：CAR-T作為一種新型的治療手段，個性化治療及患者全程管理至關(guān)重要，對于醫(yī)院首例商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品的日常護(hù)理及日常監(jiān)護(hù)，您有哪些經(jīng)驗(yàn)可以和我們分享的？

許匯娟 護(hù)士長：

入院時醫(yī)生和護(hù)士會對患者進(jìn)行科普宣教，給予患者治療信心；在輸注前，護(hù)理團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)密切溝通，做好患者的靜脈保護(hù)及通路管理，對CAR-T產(chǎn)品的回輸流程進(jìn)行演練；同時應(yīng)提前準(zhǔn)備好急救設(shè)備和藥物，搶救物品與藥品都要放置于患者床邊，方便取用；此外，在CAR-T細(xì)胞輸注前30-60min應(yīng)遵醫(yī)囑給予抗過敏藥物。

治療時需規(guī)范化診療，積極處理并發(fā)癥，尤其關(guān)注CRS及ICANS的發(fā)生。同時密切監(jiān)測患者免疫狀態(tài)，根據(jù)免疫狀態(tài)調(diào)整治療方式以減少感染和復(fù)發(fā)；治療后需進(jìn)行長期隨訪。通過對患者進(jìn)行規(guī)范化全程管理以進(jìn)一步提高治療效果。

醫(yī)脈通：在這場與時間賽跑的過程中，您及您的團(tuán)隊(duì)在單采過程中遇到了哪些棘手的挑戰(zhàn)？您有哪些感觸想要分享給大家？

陳飛錦 護(hù)士：

單采是CAR-T治療的第一步也是非常重要的一步，這個患者單采前腫瘤負(fù)荷高是整個單采過程的難點(diǎn)，隨著時間的推移，患者的腫瘤負(fù)荷可能會更高，因此我們單采的時間窗口非常小，對此我們周紅升教授、葉潔瑜教授與我們單采小組以及納基奧侖賽注射液企業(yè)反復(fù)溝通，克服各種困難，最終從制定計劃到單采完成，僅經(jīng)歷了19個小時。

患者腫瘤負(fù)荷高，單采出來的細(xì)胞仍偏高，但納基奧侖賽在細(xì)胞藥物生產(chǎn)中成功率為100%，克服了制備的難點(diǎn)。

正是我們醫(yī)護(hù)人員團(tuán)隊(duì)專業(yè)素養(yǎng)過硬以及多方高水準(zhǔn)的協(xié)作，最終我們在最短的時間高效完成了單采和后續(xù)制備事宜。

劉啟發(fā) 教授：

2023年11月7日，納基奧侖賽獲批上市用于治療R/R B-ALL，這是首款在國內(nèi)獲批上市的治療白血病的CAR-T產(chǎn)品，更是國內(nèi)R/R B-ALL治療領(lǐng)域的一個重大突破；11月19日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院周紅升教授團(tuán)隊(duì)為一例復(fù)發(fā)B-ALL患者應(yīng)用了納基奧侖賽CAR-T細(xì)胞治療，回輸后20余天骨髓達(dá)到了“完全緩解”狀態(tài)，一次治療為患者帶來了“新生”，這則病例，既是納基奧侖賽治療的首例，更是納基奧侖賽治療的典范。期待有更多的中國成人R/R B-ALL患者從納基奧侖賽的治療中獲益，獲得“新生”。

- 劉啟發(fā) 教授 -

南方醫(yī)科大學(xué)血液病研究院院長、血液病研究所所長

南方醫(yī)院血液科主任、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

亞太地區(qū)血液學(xué)會委員

中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會感染學(xué)組組長

中國老年醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會副會長

中國研究型醫(yī)院學(xué)會細(xì)胞研究與治療分會副主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會血液醫(yī)師分會常委

廣東省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員和細(xì)胞治療學(xué)會副主任委員

廣東省血液腫瘤首席專家

從1983年大學(xué)畢業(yè)后一直從事血液腫瘤的診療和相關(guān)基礎(chǔ)研究工作，曾在日本東京自治醫(yī)科大學(xué)作為客座研究員進(jìn)行白血病分子生物學(xué)研究工作。在白血病的分子發(fā)病機(jī)理、腫瘤免疫治療、造血干細(xì)胞移植和免疫功能低下人群感染防治等領(lǐng)域做出較大成績。

曾先后主持 3項(xiàng)國家重點(diǎn)研發(fā)計劃，3項(xiàng)863計劃，10項(xiàng)國家自然科學(xué)包括重大/重點(diǎn)項(xiàng)目和 20余項(xiàng)省部級課題的研究。

相關(guān)研究成果獲國家科技進(jìn)步二等獎 1項(xiàng)、省部級科技成果一等獎3項(xiàng)和二等獎5項(xiàng)。在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文300余篇包括：NCB, STTT, Lancet Oncol/Haematol, JCO, PNAS, Blood, JHO和Leukemia等SCI期刊250余篇。

- 周紅升 教授 -

三級教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科，副主任

首屆廣州市珠江科技新星

首屆廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才

2007年畢業(yè)于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院

2013-2015年在美國MD Anderson癌癥中心留學(xué)

亞太白血病聯(lián)盟委員

中國中西醫(yī)結(jié)合血液分會常委

中華醫(yī)學(xué)會血液分會診斷組員

廣東省醫(yī)學(xué)會血液病學(xué)分會常委兼秘書

廣東省醫(yī)學(xué)會血液病學(xué)青委會副主任委員

主持國家自然科學(xué)基金4項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金評審專家

CAR啟新生 I 納基奧侖賽首例商業(yè)化CAR-T患者達(dá)完全緩解并出院

關(guān)于合源生物

合源生物創(chuàng)立于2018年6月，已成長為中國細(xì)胞藥物產(chǎn)業(yè)自主創(chuàng)新的引領(lǐng)者，致力于成為全球領(lǐng)先的細(xì)胞與基因創(chuàng)新技術(shù)驅(qū)動的新一代生物醫(yī)藥企業(yè)。公司首個核心產(chǎn)品源瑞達(dá)?（納基奧侖賽注射液，CNCT19）于2023年11月正式獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。該產(chǎn)品是中國白血病治療領(lǐng)域首個CAR-T藥物，也是中國全自主創(chuàng)新的首個CD19 CAR-T藥物。公司深度合作國家一流院所，構(gòu)建了以CAR技術(shù)平臺、iPSCs技術(shù)平臺以及基因編輯技術(shù)平臺等為核心的國際化新藥研發(fā)體系，擁有覆蓋血液腫瘤、實(shí)體腫瘤及自身免疫性疾病等疾病領(lǐng)域的10余種管線產(chǎn)品在研。

源瑞達(dá)?（納基奧侖賽注射液，CNCT19，Inaticabtagene Autoleucel Injection）是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，擁有全球獨(dú)特的CD19 scFv（HI19a）結(jié)構(gòu)和國際領(lǐng)先的生產(chǎn)制造工藝，先后獲得國家藥品監(jiān)督管理局三項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)許可（IND），用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病、治療復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和治療兒童和青少年復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病，并獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認(rèn)定和美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定（Orphan Drug Designation, ODD）。2022年12月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式受理納基奧侖賽注射液治療成人r/r B-ALL的新藥上市申請（NDA）并納入優(yōu)先審評。2023年3月，納基奧侖賽注射液用于治療成人r/r B-ALL IND申請也獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.FDA）許可。2023年11月，源瑞達(dá)?（納基奧侖賽注射液）正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。

公司堅持以滿足臨床需求為導(dǎo)向，通過嚴(yán)格的細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量體系，為患者打造安全、高效、可及的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。公司具有世界一流研發(fā)技術(shù)平臺，工藝開發(fā)平臺，質(zhì)量控制體系以及商業(yè)化生產(chǎn)基地，并于2021年6月獲得天津市首張細(xì)胞藥物《藥品生產(chǎn)許可證》。公司擁有多項(xiàng)發(fā)明專利，入選國家科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項(xiàng)目即“科技助力經(jīng)濟(jì)2020重點(diǎn)專項(xiàng)項(xiàng)目”。